NEJM：新研究表明基于慢病毒载体的基因疗法有望成功治疗严重血友病A患者

血友病（hemophilia）是一种由于凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ的基因缺陷引起的X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病。它分为两类主要类型：血友病A（FⅧ缺乏）和血友病B（FⅨ缺乏）。

在一项新的研究中，来自印度韦洛尔基督教医学院等研究机构的研究人员发现，慢病毒载体可成功用于为严重血友病A患者提供基因治疗。他们为腺相关病毒（AAV）介导的基因治疗提供了一种潜在的替代方案，解决了将事先存在抗AAV抗体的患者排除在基因治疗对象之外的问题。相关研究结果于2024年12月9日在线发表在New England Journal of Medicine期刊上，论文标题为“Lentiviral Gene Therapy with CD34+ Hematopoietic Cells for Hemophilia A”。

严重血友病A是由产生凝血因子VIII所需基因的遗传缺失或变异引起的，导致出血时间延长和关节损伤。目前的治疗方法，包括基于AAV的基因治疗替代疗法，要么没有完全成功，要么随着时间的推移而疗效下降，要么只能用于没有抗AAV抗体的患者。

为了克服这些障碍，这些作者探索了慢病毒载体，该载体可以整合到基因组中并绕过AAV特异性的限制。在这项新的研究中，他们使用慢病毒载体为5名血友病A患者提供基因治疗。

治疗后，所有5名患者的血液中凝血因子VIII水平稳定，没有严重的安全问题。在随访观察期间，没有患者出现无法控制的出血。

随访期从9个月到27个月不等，中位数为14个月。导致这种治疗结果的原因尚不清楚，也没有明确说明。这项研究可能有一个任意的数据收集结束日期，与患者接受治疗的时间分开。如果是这样的话，研究期间较早的治疗日期将导致更长的随访时间。无论差异的原因是什么，它都会使共享的观测期之外的效应数据的寿命影响较小。

这种慢病毒基因治疗的总体结果显示，有希望克服AAV介导的方法的局限性，能够绕过抗AAV抗体。不过，慢病毒基因治疗可能存在一些首先需要解决的关键并发症。

人们对慢病毒整合到宿主基因组中表示担忧。先前的研究已经将慢病毒载体与血液癌症联系起来，其风险因素超过10%，并有一些主要的混淆因素。

在之前的一项研究中，67名接受慢病毒载体递送基因治疗的患者中有7名因基因插入而患上了血液系统癌症。混杂因素是，在这项之前的研究中，所有7人都接受了白消安（busulfan）和环磷酰胺（cyclophosphamide）调理治疗，这是一种已知的清除白细胞的处理方案。

在这项的研究中，这些作者在他们的调理方案中使用曲奥舒凡（treosulfan）代替白消安，这可能会抵消先前研究中存在的混淆因素。

虽然对于目前患有严重血友病A的一些患者来说，慢病毒基因治疗可能有足够的成本效益，但是由于样本量小，随访时间短，在这种治疗方法被认为完全安全之前，还需要进行更多的研究。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Alok Srivastava et al. Lentiviral Gene Therapy with CD34+ Hematopoietic Cells for Hemophilia A. New England Journal of Medicine, 2024, doi:10.1056/NEJMoa2410597.